Традиции, заложенные первопечатниками и успешно развивавшиеся их последователями, прервались бурными политическими и военными событиями, происходившими в Русском государстве в начале XVII века. Московские типографы вынуждены были перенести свою деятельность в Нижний Новгород, где за непродолжительное время (1611 - 1612) успели напечатать на средства, собранные по призыву К.Минина и Д.Пожарского, одну 12-страничную брошюрку, так называемый "Нижегородский памятник". С момента возвращения типографии в Москву начинается новый этап в деятельности Печатного двора, игравшего главную роль в развитии политической и историко-культурной жизни страны, в формировании общественного сознания на протяжении целого столетия.

Московский Печатный двор размещался в здании, построенном в 1620 г. на Никольской улице близ Кремля. После большого пожара в 1636 г. были возведены двухэтажные каменные палаты, состоящие из четырех изб-печатен, а также нескольких мастерских - словолитни, рисовальни, рудни, кузницы. В 70-е годы ХУП в. стали использовать стан глубокой печати для изготовления гравюр. Таким образом, во второй половине XVII века Печатный двор становится мануфактурой с четким разделением труда.

Всей деятельностью Печатного двора распоряжался патриарх - без его высочайшего дозволения книги не выпускались из печати. На титульных листах содержались слова: "Царь великий государь указал, патриарх святейший благословил". С годами менялись только имена патриархов. Перед началом печатания каждой книги служили торжественный молебен, на котором присутствовал сам церковный владыка. 

Работа в типографии считалась престижной: известны случаи, когда новичок соглашался уплатить оставшийся от его предшественника "кабальный долг". Тем не менее работа в типографии была организована недостаточно хорошо и шла медленно, о чем свидетельствовали современники. Один стан давал 2400 листов односторонней печати в день. Чтобы отпечатать книгу в двести страниц, нужно было потратить около двух месяцев (при условии, что книга печаталась на одном стане). Тираж книг в среднем составлял 1200 экз., хотя могли напечатать и 1070 и 1065 экз. Реже печаталось 500, еще реже 2400 экз.

Особое место в деятельности типографии занимала переплетная мастерская. Сюда поступали отпечатанные листы, которые частично переплетались сразу, частично хранились в тетрадях. В основном книги переплетались в доски, обтянутые кожей, украшались наугольниками и застежками. Книги, предназначенные для дарения членам царской фамилии и знатным особам, оформлялись с особой роскошностью. Их золотили по обрезу, на переплетной крышке делали украшения, снабжали дорогими застежками. Вместо обычной кожи применяли сафьян. Книги, предназначенные для массового употребления, облекали в простенькие переплеты или продавали по-тетрадно. Помимо штатных переплетчиков, к этой работе привлекались священники московских церквей, жители посадов. С Печатного двора отпускались необходимые расходные материалы. Одновременно велся учет выданных отпечатанных тетрадей. Работа оплачивалась после возвращения готовых книг. Зачастую оплата велась не деньгами, а готовой продукцией - книгами.

Важным подразделением Печатного двора была Правильная палата - своего рода редакторский и корректорский отдел, созданный для того, чтобы "впредь святые книги изложились праведно". Здесь работали справщики, чтецы и писцы, как правило, люди грамотные и образованные. Их выбирали из числа духовных и светских лиц.